新型CAR-T療法，有效率達100%，有望攻克實(shí)體瘤

近日，期刊Science Translation Medicine在線(xiàn)發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院長(cháng)聘副教授楊選明課題組研究成果“A chimeric antigen receptor with antigen-independent OX40 signaling mediates potent antitumor activity”，并被Science Translation Medicine雜志online圖文推薦。該研究*發(fā)現抗原非依賴(lài)OX40信號，為提高CAR-T細胞抗腫瘤活性、突破實(shí)體腫瘤治療挑戰提供了新策略。

研究者選擇在目前臨床上運用較廣泛的有共刺激分子4-1BB的CD3ζCAR (20BBZ CAR)載體的基礎上增加一個(gè)全長(cháng)的共刺激受體，構建了靶向CD20的含有單獨持續表達的共刺激分子的新型CAR-T細胞。通過(guò)比較12種共刺激受體，研究人員發(fā)現包含OX40共刺激受體的20BBZ-OX40 CAR-T細胞有更好的擴增和抗腫瘤能力。

嵌合抗原受體T細胞免疫療法在治療惡性血液腫瘤患者取得了顯著(zhù)療效，同時(shí)還為過(guò)繼性細胞療法研究領(lǐng)域帶來(lái)很大的突破和成功，但是這種方法對實(shí)體瘤患者的療效有限，為了提高療效，研究者對CAR結構進(jìn)行了多種改進(jìn)，包括串聯(lián)兩個(gè)共刺激分子，引入CD40L，IL-12、anti-PD-1免疫調控分子等策略。

在傳統的CAR設計中，通常只利用共刺激受體的胞內結構域，當CAR與腫瘤抗原結合，活化其整合的共刺激受體信號。天然的T細胞活化過(guò)程中，共刺激受體的活化信號主要來(lái)自于抗原呈遞細胞表達的共刺激配體，而非腫瘤抗原。這種腫瘤抗原-首要信號，共刺激配體-第二信號的分開(kāi)活化策略提供了T細胞激活所需要的*時(shí)空特異性。

上海交通大學(xué)楊選明等團隊的研究人員設計了一種具有獨立共刺激信號的新型CAR-T細胞，在CAR-T細胞上單獨持續表達一種共刺激受體，模擬天然T細胞活化的第二信號，該新型CAR-T細胞在體外培養模型，荷瘤小鼠模型，以及臨床病人試驗中顯示了更強的擴增能力和腫瘤殺傷能力。

研究人員檢測了20BBZ-OX40 CAR-T細胞在人的B細胞來(lái)源的Raji和Daudi白血病模型中的治療效果。發(fā)現相比于傳統的20BBZ-CAR-T細胞，20BBZ-OX40 CAR-T細胞治療后白血病腫瘤荷載小鼠的存活時(shí)間延長(cháng)。這與20BBZ-OX40 CAR-T細胞在體內的更好擴增是密切相關(guān)的。

 

20BBZ-OX40 CAR-T治療組小鼠生存期延長(cháng)

（圖片來(lái)源：Science Translation Medicine）

鑒于20BBZ-OX40 CAR-T細胞在小鼠模型的優(yōu)異抗腫瘤效果，為了繼續探索20BBZ-OX40 CAR-T細胞作為臨床抗腫瘤治療的安全性和有效性，研究者通過(guò)與徐州醫科大學(xué)附屬醫院合作，對難治復發(fā)轉移性B細胞淋巴瘤患者進(jìn)行了初步臨床試驗，共招募了5例患者，均完成了20BBZ-OX40 CAR-T細胞治療，有效率100%，其中2例*緩解，3例部分緩解。20BBZ-OX40 CAR-T在患者體內有非常強的的擴增能力，在一例病人中，其CAR-T細胞在增值高峰占比T細胞超過(guò)80%。同時(shí)該CAR-T具有良好的安全特性，患者沒(méi)有出現CAR-T相關(guān)的神經(jīng)毒副作用，沒(méi)有嚴重的細胞因子風(fēng)暴（CRS）。

 

20BBZ-OX40 CAR-T在患者#2體內的擴增(上) 和抗腫瘤能力（下）

（圖片來(lái)源：Science Translation Medicine）

這種具有組成型共刺激受體OX40的新型CAR結構，與被廣泛用于臨床治療的BBZ CAR-T細胞相比，增值能力、抗凋亡能力、抗耗竭能力和腫瘤殺傷能力均有提高，這些特點(diǎn)導致了在臨床前小鼠白血病及淋巴瘤模型和臨床病人治療療效得到增強。為提高CAR-T細胞的療效，突破實(shí)體腫瘤CAR-T治療的挑戰提供了新的思路。

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