Cell子刊發(fā)現延緩干細胞衰老的秘密，透析胎牛血清助力新藥研發(fā)

生物鐘作為機體的的生物計時(shí)系統，負責將哺乳動(dòng)物的生理和行為周期與外界的晝夜節律同步，從而維持機體穩態(tài)。干細胞老化是機體衰老和退行性疾病的重要標志。

近年來(lái)的研究表明，生物鐘與衰老過(guò)程密切相關(guān)。但是，衰老是如何影響生物鐘？核心節律蛋白又是如何調節衰老過(guò)程？這些問(wèn)題仍尚不明確。

CLOCK是哺乳動(dòng)物生物鐘的核心組成成分，可調節生物鐘相關(guān)基因的轉錄。CLOCK單核苷酸多態(tài)性與肥胖、糖尿病、阿爾茨海默病等有關(guān)。既往研究表明，CLOCK敲除小鼠壽命縮短，并伴有白內障、皮炎等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。然而，CLOCK調節衰老的具體分子機制和靶點(diǎn)尚不明確。

研究人員發(fā)現，在老化的人類(lèi)間充質(zhì)干細胞（hMSC）中，CLOCK的表達降低，提示CLOCK可能參與調節hMSC衰老過(guò)程。此外， CLOCK缺陷的hMSC中晝夜節律激活受損，并出現加速衰老的表型；將CLOCK重新回輸到CLOCK缺陷的 hMSC中，可以恢復其晝夜節律異常，逆轉hMSC衰老。

 

CLOCK缺陷的hMSCs呈現出加速衰老的表型

隨后，研究人員利用HEK293T細胞研究CLOCK缺失加速hMSC衰老的分子機制。有趣的是，在CLOCK蛋白復合物中發(fā)現了異染色質(zhì)相關(guān)蛋白KAP1。免疫共沉淀實(shí)驗證實(shí)了HEK293T細胞和hMSCs中CLOCK與異染色質(zhì)相關(guān)蛋白之間存在相互作用。近一步的研究表明，CLOCK是hMSC的異染色質(zhì)穩定劑，通過(guò)與核膜和異染色質(zhì)相互作用來(lái)調節hMSC的衰老。

 

CLOCK與核纖層蛋白和異染色質(zhì)相關(guān)蛋白KAP1形成復合物

最后，研究人員發(fā)現，在老齡化小鼠關(guān)節中CLOCK表達降低。將編碼CLOCK的慢病毒注射到小鼠的膝關(guān)節腔中，可降低膝關(guān)節中衰老細胞的比例，緩解與衰老相關(guān)的關(guān)節炎癥并刺激軟骨發(fā)育，最終改善運動(dòng)能力。

 

CLOCK基因療法可緩解與衰老相關(guān)的骨關(guān)節炎

該研究*揭示了核心節律蛋白 CLOCK 調控人干細胞衰老的新功能與新機制。使用CLOCK慢病毒載體進(jìn)行基因治療可賦予衰老的干細胞“年輕”的活力，并促進(jìn)軟骨再生，最終減輕關(guān)節的老化。這一研究為緩解甚至逆轉人類(lèi)衰老、防治衰老相關(guān)退行性疾病提供了新的思路和潛在的干預靶點(diǎn)。

據悉，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生梁楚倩和劉尊鵬、以及宋默識研究員為文章并列作者。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員和曲靜研究員、以及中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究員為文章的共同通訊作者。

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