暴露在輻射下會(huì )對細胞組織和器官造成肆意的破壞，FCS助力研究

科學(xué)家們知道這些差異涉及蛋白質(zhì)p53，這是一種經(jīng)過(guò)充分研究的腫瘤抑制蛋白，可啟動(dòng)細胞的自毀程序。然而，在對輻射的敏感性差異很大的組織中，這種前哨蛋白的水平通常相似，這就提出了一個(gè)問(wèn)題：p53如何參與其中?

麻省總醫院哈佛醫學(xué)院布拉瓦特尼克研究所和諾華生物醫學(xué)研究所的研究人員進(jìn)行的一項新研究現在揭示了這一謎團。

在《自然通訊》上的報道中 ，他們描述了輻射暴露后細胞的存活如何取決于p53隨著(zhù)時(shí)間的變化。無(wú)害的組織，p53水平升高并保持較高水平，導致細胞死亡。在易于幸免于輻射損傷的組織中，p53水平上下波動(dòng)。

“動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。事情如何隨著(zhù)時(shí)間變化而變得重要，” HMS的諾華系統生物學(xué)教授合著(zhù)者Galit Lahav說(shuō) 。 “僅看快照時(shí)，我們了解生物學(xué)的能力就受到限制。通過(guò)了解事物隨時(shí)間的變化，我們獲得了更豐富的信息，這些信息對于解剖疾病和創(chuàng )造新療法至關(guān)重要。”

值得注意的是，這些發(fā)現提出了改善癌癥聯(lián)合療法的新策略。研究小組發(fā)現，給老鼠服用某些藥物可以阻止p53水平的下降和振蕩，從而使某些類(lèi)型的腫瘤更容易受到輻射的影響。用這種方法治療的腫瘤比單獨使用放射線(xiàn)或單獨使用藥物時(shí)的收縮明顯更多。

“我們能夠將顳葉p53表達的差異與放射反應聯(lián)系起來(lái)，這些見(jiàn)解使我們能夠將放射抵抗性腫瘤'哄騙'成對放射敏感性更高的腫瘤，”通訊作者，薩爾家族放射學(xué)教授兼HMS教授Ralph Weissleder說(shuō) 。 Mass General的系統生物學(xué)。“這是一項令人興奮的研究，表明以嚴格的定量方式完成的基礎科學(xué)可以帶來(lái)新的重要臨床發(fā)現。”

當細胞暴露于電離輻射中時(shí)，高能原子粒子會(huì )隨意襲擊內部的精密分子機械。如果無(wú)法修復這種損害，尤其是對DNA的損害，細胞將自毀以保護整個(gè)周?chē)慕M織和生物體。

細胞Seppuku的這種行為受p53調控，p53充當基因組損傷的前哨。該蛋白還是一種著(zhù)名的腫瘤抑制因子-大約一半的人類(lèi)癌癥具有p53突變，使其具有缺陷或次優(yōu)。此前，Lahav及其同事 揭示 了p53隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)行為，以及它如何影響抗癌 藥的功效， 細胞命運等等。

在一起更強

在當前的研究中，Lahav，Weissleder及其小組研究了小鼠對電離輻射的敏感性差異很大，但已知可表達相當水平的p53的組織-脾臟和胸腺非常脆弱，大小不一腸，其更耐輻射。

在正常條件下，細胞幾乎不表達p53。輻射暴露后，所有四個(gè)組織均表達了升高的p53以及預期的其他DNA和細胞損傷標記。但是定量成像分析顯示，輻照后數小時(shí)，腸道中的p53達到峰值，然后下降。相反，在同一時(shí)期，脾臟和胸腺中的p53仍然很高。

為了探究p53行為的影響，研究小組使用了一種實(shí)驗性抗癌藥物來(lái)抑制MDM2(一種降解p53的蛋白質(zhì))。他們發(fā)現通過(guò)在放射線(xiàn)照射后阻斷MDM2的活性，p53可能被迫在細胞中保持升高的狀態(tài)，否則它將降低。在通常對輻射更具抵抗力的腸道中，添加藥物會(huì )降低細胞活力和存活率。

一些癌癥可能對放射療法產(chǎn)生抵抗力。因此，研究小組探討了操縱p53動(dòng)力學(xué)是否會(huì )增加腫瘤的易感性，重點(diǎn)研究了具有未突變的功能性p53的人結腸癌細胞系。

在移植了人類(lèi)結腸癌腫瘤的小鼠中，研究小組觀(guān)察到在放射后不久給予單劑量的MDM2抑制劑后，腫瘤明顯縮小。大約6周后，用放射線(xiàn)和藥物治療的腫瘤比單獨用藥物治療的腫瘤小五倍，是僅用放射治療的腫瘤的一半。

“通過(guò)首先照射，我們迫使癌細胞激活p53，并在其上添加MDM2抑制劑，可以使p53的活性更長(cháng)，” Lahav說(shuō)。 “這種組合的效果比任何一個(gè)單獨的組合都要強得多。”

這些發(fā)現支持了理解p53動(dòng)態(tài)以及如何操縱p53治療癌癥的重要性。

作者指出，目前正在臨床試驗中評估使用MDM2抑制劑的聯(lián)合療法，但這些努力并未旨在檢查治療的潛在機制和時(shí)機。需要進(jìn)一步研究以更好地了解癌癥中的p53動(dòng)力學(xué)，這可以指導如何更好地結合和定時(shí)治療癌癥患者。

此外，盡管研究人員確定了輻射暴露后不同組織中p53動(dòng)力學(xué)的差異，但導致這些差異的生物學(xué)途徑仍然是未來(lái)研究的問(wèn)題。

“對于一個(gè)實(shí)驗室研究P53，癌癥始終是一個(gè)主要動(dòng)機。我們的目標是獲取知識，以幫助開(kāi)發(fā)更好，更有效的療法。”拉哈夫說(shuō)。 “理解p53在不同條件下如何隨時(shí)間變化是至關(guān)重要的難題。”

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