新研究揭秘：12次腫瘤的幸存者，德國MB試劑助力科研

非整倍體在自發(fā)流產(chǎn)中很常見(jiàn)，在腫瘤細胞中幾乎普遍存在。然而，在人類(lèi)中，導致染色體不穩定性的生殖細胞突變很少見(jiàn)，而且會(huì )導致臨床和遺傳異質(zhì)性綜合征。這些患者的特點(diǎn)是存在斑駁的非整倍體，主要是三體和更少見(jiàn)的單體，并且不同細胞和組織中受影響染色體的分布不一致。

以染色體不穩定性為特征的人類(lèi)疾病通常與與細胞分裂有關(guān)的基因突變有關(guān)。與中心體和微管動(dòng)力學(xué)、染色體形態(tài)和著(zhù)絲粒功能相關(guān)的基因突變影響了大多數原發(fā)性小頭畸形患者，不同的凝露蛋白亞單位和相關(guān)調節因子的改變導致了多種稱(chēng)為凝露蛋白病的病理變化。然而，在這些病理中只偶爾觀(guān)察到非整倍體。

另一方面，斑駁的非整倍體（MVA）通常與紡錘體裝配檢查點(diǎn)（SAC）的組分突變相關(guān)，SAC是一個(gè)多基因網(wǎng)絡(luò )，與其他生物過(guò)程一起，控制著(zhù)染色體在細胞分裂中精確的分離，并允許從中期到后期的有序細胞周期進(jìn)程。SAC監測著(zhù)絲粒在染色體上的兩極附著(zhù)情況，如果有絲粒沒(méi)有附著(zhù)，就會(huì )延遲進(jìn)入后期。這是通過(guò)形成由BUBR1、有絲分裂阻滯缺陷2（MAD2）、BUB3和CDC20組成的有絲分裂檢查點(diǎn)復合物（MCC），以及隨后對負責促進(jìn)后期的復合物/環(huán)酶（APC/C）的抑制來(lái)實(shí)現的。SAC缺陷導致染色體在存在未附著(zhù)染色體的情況下分離，生成具有異常染色體數的子細胞。在患者中，這些變化與多樣化和非特異性表型相關(guān)，通常包括圍產(chǎn)期和產(chǎn)后生長(cháng)遲緩、眼部和面部異常、發(fā)育遲緩和智力障礙。

盡管非整倍體在人類(lèi)腫瘤中普遍存在，但染色體不穩定性在腫瘤發(fā)生或抑制中的作用程度尚不清楚。癌癥易感性不是小頭畸形或凝露蛋白病患者的普遍特征。MVA與某些兒童惡性腫瘤（如橫紋肌肉瘤、威爾姆斯瘤和白血?。┑脑黾佑嘘P(guān)，盡管這些腫瘤只出現在MVA的某一子集中，并且有人建議特定的MVA相關(guān)突變會(huì )影響腫瘤的進(jìn)展。MVA患者的常見(jiàn)特點(diǎn)因此是智力障礙和生長(cháng)遲緩，伴或不伴有小頭畸形和腫瘤。

近日，研究人員在《Science Advances》上發(fā)表了一篇標題為：“Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility"的研究報告，研究中描述了MAD1L1的雙等位基因突變在腫瘤中的意義。

MAD1L1產(chǎn)物MAD1是有絲分裂檢查點(diǎn)的必需組分，最初被確定為在有絲分裂毒素存在下所需的蛋白質(zhì)。MAD1將MCC組分MAD2招募到未附著(zhù)的著(zhù)絲粒上，從而促進(jìn)MCC的形成和APC/C的抑制。缺乏Mad1l1在小鼠早期發(fā)育階段是致命的，且人類(lèi)中尚未描述MAD1L1基因的生殖細胞致病突變。

研究中的這位患者表現出雙等位基因突變，這些突變以雜合方式存在于她的父母身上。該患者在36歲之前發(fā)展出12種腫瘤，包括5種惡性腫瘤。細胞研究表明，外周血細胞中存在SAC功能缺陷，伴隨高水平的非整倍體（30％至40％）。單細胞轉錄組學(xué)研究分析了具有生殖細胞染色體不穩定性的個(gè)體中非整倍體的分子后果。這些研究表明，非細胞自主性炎癥反應與非整倍體相關(guān)，并確定了具有選擇性非整倍體和特定功能或生理上或臨床上相關(guān)的前惡性特性的小細胞群體。

細胞研究需要對實(shí)驗環(huán)境進(jìn)行控制。有效清除細胞培養環(huán)境中的細菌、真菌、支原體等微生物的污染對于細胞實(shí)驗結果的穩定性而言十分重要。德國MB支原體污染控制噴霧，高效清除細胞培養環(huán)境中常見(jiàn)的微生物污染。