克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境的新研究，德國MB助力科研

細胞治療相關(guān)研究，在申報過(guò)程中，需要進(jìn)行支原體檢測。德國Minerva Biolabs支原體qPCR檢測試劑盒，通過(guò)藥典方法學(xué)驗證。

隨著(zhù)癌癥的發(fā)展，它建立了一個(gè)免疫抑制腫瘤微環(huán)境(TME)，改變局部間質(zhì)和免疫細胞，以阻止免疫浸潤、識別和功能。這些因素包括滲透的物理障礙、局部代謝環(huán)境的改變、免疫抑制細胞類(lèi)型的募集以及可抑制免疫的可溶性因子的升高。許多這些特征已被證明在穩定狀態(tài)下促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但也與免疫療法(如檢查點(diǎn)阻斷)的耐藥性有關(guān)，檢查點(diǎn)阻斷利用單克隆抗體阻斷浸潤T細胞表面的PD-1等抑制性受體。

事實(shí)上，檢查點(diǎn)阻斷免疫療法在各種實(shí)體瘤中取得了廣泛的成功，延長(cháng)了數百萬(wàn)患者的生命。然而，這些療法依賴(lài)于預先存在的免疫浸潤，并且在攜帶免疫惰性腫瘤的患者中，檢查點(diǎn)阻斷幾乎沒(méi)有成功。因此，仍然迫切需要能夠促進(jìn)免疫浸潤并限制TME內抑制的治療方式。

溶瘤病毒(OVs)優(yōu)先感染腫瘤細胞，可用于腫瘤治療。這些病毒通過(guò)自然趨向性和工程選擇性，在腫瘤細胞中復制，導致腫瘤裂解，釋放病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式，最終引發(fā)腫瘤和病毒抗原的T細胞啟動(dòng)。適應性免疫反應是對患者自身腫瘤新抗原的反應，主要作為患者特異性疫苗。OVs的這種免疫刺激作用有可能使TME發(fā)炎并啟動(dòng)新的抗腫瘤免疫。目前，美國只有一種獲fda批準的OV，即溶瘤皰疹病毒talimogene laherparepvec (T-VEC, Imlygic)，被批準用于晚期黑色素瘤。最近，人們對將檢查點(diǎn)阻斷與OV治療相結合產(chǎn)生了興趣，這些組合以及其他類(lèi)型OVs的臨床前研究已經(jīng)有了臨床前的希望。然而，很難將這些發(fā)現轉化為臨床成功，這表明它們的作用機制仍有很多需要了解。

OVs的一個(gè)關(guān)鍵特征是它們不僅能夠促進(jìn)腫瘤的選擇性，而且能夠向TME提供基因治療。例如，T-VEC將GM-CSF的基因傳遞到腫瘤，以支持APC的募集。但這些遺傳有效載荷本質(zhì)上不一定是免疫的;例如，我們的團隊已經(jīng)證明，通過(guò)將瘦素等脂肪因子編碼到病毒中，可以將代謝支持傳遞給新的腫瘤浸潤。雖然臨床上大多數OVs的設計目的是提供免疫刺激，編碼IL-2、IL-12等細胞因子，但總體而言，OVs本身能夠促進(jìn)強大的免疫浸潤。因此，合理設計遺傳載荷以通過(guò)其他機制增強免疫可能更有效。

雖然許多OV研究報告了治療后誘導細胞毒性CD8+ T細胞，但免疫調節因子在OV治療中的作用不太明顯，盡管控制了TME的耐藥機制。這些耐藥機制的關(guān)鍵是調節性T細胞(Treg)向TME的募集和抑制細胞因子(如TGFβ)的濃度升高。Treg細胞，以及TME中存在的其他因素，包括可溶性、細胞性和結構性因素，可以阻止免疫浸潤和活性，從而提高免疫治療效果。因此，我們試圖研究與OV抗性相關(guān)的免疫調節機制，并設計OV來(lái)中和這些抑制因子。

近期的一項研究中，研究人員使用了對溶瘤痘苗病毒(VV)治療敏感的腫瘤模型的連續體內傳代，以產(chǎn)生對治療耐藥或敏感的成對等基因腫瘤細胞系。這使得對ov反應性腫瘤的免疫機制有了更深入的了解。

相關(guān)研究發(fā)表在《Journal of Experimenal Medicine》上，文章標題為：“An oncolytic virus–delivered TGFβ inhibitor overcomes the immunosuppressive tumor microenvironment"。

對這些不同腫瘤模型的浸潤分析顯示，雖然用OVs治療的腫瘤顯示出新T細胞的浸潤，但耐藥腫瘤TME中的一個(gè)決定性特征是Treg細胞的表型穩定性，這與TGFβ產(chǎn)生的增加直接相關(guān)。我們設計了一種表達強效TGFβ抑制劑的溶瘤痘苗，發(fā)現耐藥腫瘤小鼠在使用這種藥物治療時(shí)表現出顯著(zhù)的反應，這可以擴展到在侵襲性的黑色素瘤模型中與檢查點(diǎn)阻斷療法協(xié)同作用。