慢性炎癥是tp53突變進(jìn)化的驅動(dòng)因素，德國MB支原體qPCR檢測助力科研

生物藥的研發(fā)、上市，需要經(jīng)歷多個(gè)復雜而嚴格的過(guò)程，其中就包括支原體檢測。德國MB支原體qPCR檢測試劑盒，靈敏度高、特異性強，通過(guò)了歐洲藥典和日本藥典的方法學(xué)驗證。

腫瘤蛋白53 (TP53)是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的突變基因，通常發(fā)生在一個(gè)等位基因發(fā)生點(diǎn)突變而另一個(gè)野生型(WT)等位基因丟失的多命中過(guò)程。TP53突變還與拷貝數改變(copy number changes, CNA)和結構變異密切相關(guān)，反映了p53在維持基因組完整性中的作用。在髓系惡性腫瘤中，TP53突變的存在定義了一種臨床實(shí)體，與復雜的CNA、對常規治療缺乏反應和令人沮喪的結果相關(guān)。了解TP53突變驅動(dòng)克隆進(jìn)化和疾病進(jìn)展的機制是開(kāi)發(fā)診斷、分層、治療和潛在預防這種疾病的合理策略的關(guān)鍵一步。

骨髓增生性腫瘤(MPN)在造血干細胞(HSC)中通過(guò)獲得JAK/STAT信號通路基因(JAK2、CALR或MPL)的突變而產(chǎn)生，導致骨髓譜系的異常增殖。繼發(fā)性急性髓系白血病(sAML)發(fā)生在10-20%的MPN中，其特征是細胞減少、髓系細胞增多、造血干細胞/祖細胞(HSPCs)獲得異常白血病干細胞(LSC)特性，中位生存期不到1年。在大約20-35%的mpn后sAML (統稱(chēng)TP53- saml)中檢測到TP53突變，通常與剩余WT等位基因的丟失和多個(gè)CNAs有關(guān)。此外，Trp53缺失與JAK2 V617F突變聯(lián)合導致小鼠高滲透髓系白血病。

盡管已經(jīng)確定TP53突變在MPN轉化中的作用，但在16%的慢性期MPN (CP-MPN)中也存在TP53突變亞克隆，并且在大多數情況下，這并不預示著(zhù)TP53- saml的發(fā)展。

然而，對于獲得TP53突變后克隆進(jìn)化的其他遺傳和非遺傳決定因素知之甚少。要解決這個(gè)問(wèn)題，需要揭示腫瘤內的多層異質(zhì)性，包括可靠地鑒定TP53突變、WT等位基因的缺失和CNA的存在。

發(fā)表在《Nature》上，標題為：“Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution"的文章，將這種突變景觀(guān)與細胞表型和轉錄特征結合起來(lái)，將解決TP53-sAML中LSC的異常造血分化和分子特性。這就需要單細胞方法，將HSPCs的分子和表型分析與等位基因分辨率突變檢測相結合，近期TARGET-seq技術(shù)實(shí)現了這種方法。

演技潤園對骨髓增殖性腫瘤轉化為tp53突變的繼發(fā)性急性髓系白血病(sAML)患者的造血干細胞/祖細胞(HSPCs)進(jìn)行了等位基因分辨率單細胞多組學(xué)分析。

所有患者在轉化時(shí)均顯示顯性TP53“多打"HSPC克隆，在獨立隊列中，無(wú)論是TP53突變型還是野生型(WT) AML，白血病干細胞轉錄特征都能強烈預測不良結局。通過(guò)對序列樣本、先前的TP53雜合克隆和體內擾動(dòng)的分析，科研人員發(fā)現慢性炎癥在抑制TP53 WT HSPCs的同時(shí)，增強了TP53突變細胞的適應度優(yōu)勢，促進(jìn)了遺傳進(jìn)化。

該項發(fā)現將促進(jìn)tp53突變白血病的風(fēng)險分層、早期檢測和治療策略的發(fā)展，并與其他癌癥類(lèi)型廣泛相關(guān)。