干細胞研究和腫瘤研究都是生物醫學(xué)領(lǐng)域中重要的研究方向,它們在理解疾病發(fā)病機制、開(kāi)發(fā)新型治療方法等方面有著(zhù)重要的應用價(jià)值。Ausbian干細胞專(zhuān)用培養基,廣泛支持多種人及動(dòng)物的胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞及各種組織來(lái)源的成體干細胞的培養。
從發(fā)育到惡性,細胞面臨著(zhù)命運的決定。先鋒因子控制著(zhù)從一種命運到另一種命運的重編程,它是一種轉錄因子,可以識別和訪(fǎng)問(wèn)緊密和抑制染色質(zhì)中的同源結合基序。體外研究表明,當一個(gè)先鋒因子結合時(shí),它會(huì )取代核小體,允許染色質(zhì)景觀(guān)的打開(kāi)和重塑,從而改變基因表達。最近的研究已經(jīng)開(kāi)始揭示各種先鋒因子與組蛋白修飾酶和SWI/SNF染色質(zhì)重塑復合體成員的相互作用。然而,染色質(zhì)重塑事件的順序仍然難以捉摸,因為體外重編程的時(shí)間框架很快,細胞處于組織微環(huán)境的局部限制之外。更不清楚的是,先鋒因子在完成命運轉換的另一面,即細胞先前身份的沉默中所起的作用。
在這篇文章中,為了尋找這些謎題的答案,我們把重點(diǎn)集中在SOX超家族的環(huán)境特異性先驅因子上,其成員在胚胎發(fā)育、組織穩態(tài)和向惡性轉變的關(guān)鍵細胞命運選擇中起著(zhù)關(guān)鍵作用。在皮膚中,當多能性胚胎表皮祖細胞分化為SOX9陽(yáng)性毛囊干細胞(HFSCs)和SOX9陰性表皮干細胞(epdsc)時(shí),SOX9首先表達。在毛囊形態(tài)發(fā)生的下一步,SOX9+的HFSCs再次分叉形成SOX9陰性轉運擴增毛干祖細胞?;准毎?span>(BCC)由EpdSCs形成,類(lèi)似于胚胎毛囊形態(tài)發(fā)生的最初步驟,但一旦重新激活,SOX9就會(huì )持續存在,導致缺乏毛發(fā)譜系的囊狀腫瘤團塊內陷。
在這里,近日,研究人員通過(guò)誘導小鼠重新激活并維持成年epdsc中SOX9的表達,重現了這些重編程事件。相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》上,文章標題為:“The pioneer factor SOX9 competes for epigenetic factors to switch stem cell fates"。
在體外或胚胎發(fā)生中沒(méi)有遇到成熟組織干細胞生態(tài)位施加生理限制,減緩了sox介導的染色質(zhì)重編程。這使得當SOX9實(shí)現細胞命運開(kāi)關(guān)時(shí)發(fā)生的一系列事件得以解開(kāi),當失調后進(jìn)展到致瘤狀態(tài)。
通過(guò)剖析表觀(guān)遺傳重編程的時(shí)間步驟,研究人員發(fā)現SOX9在HFSC增強子上與封閉的染色質(zhì)結合,在那里它招募組蛋白和染色質(zhì)修飾子來(lái)重塑并隨后打開(kāi)染色質(zhì)進(jìn)行轉錄。這樣,SOX9將輔助因子從EpdSC增強子中重新分配出去,從而間接但有效地沉默了這些基因。此外,當SOX9結合DNA的能力被取消時(shí),它仍然沉默,但當它不能結合染色質(zhì)重塑者時(shí),開(kāi)關(guān)失敗。
總之,該研究結果闡明了命運轉換是如何通過(guò)一個(gè)先鋒因子的直接激活功能來(lái)實(shí)現的,然后通過(guò)間接競爭表觀(guān)遺傳輔助因子來(lái)釋放轉錄抑制。進(jìn)一步研究表明,SOX9調節下游轉錄因子驅動(dòng)腫瘤發(fā)生,這解釋了隨后重編程事件的延遲。