人類(lèi)mtDNA拷貝數和異質(zhì)性的核遺傳控制，德國MB助力科研

mtDNA也叫做線(xiàn)粒體DNA，是線(xiàn)粒體中的遺傳物質(zhì)，核酸相關(guān)的研究，對于實(shí)驗環(huán)境、實(shí)驗儀器的精確度都有一定的要求。

為保證PCR試驗數據準確，PCR儀器應定期校正。PCR Cycler Check™是用于檢測校正PCR儀的試劑盒。此試劑盒采用對溫度敏感的PCR試劑來(lái)監測PCR儀溫度變化。其中的引物序列經(jīng)巧妙設計，能夠對溫控偏差、溫度均一性、溫度準確性和耗時(shí)極為敏感。溫度偏差超過(guò)2℃，PCR的擴增反應即停止。模板濃度也經(jīng)過(guò)預先設計，只在PCR反應高效時(shí)才進(jìn)行擴增，這也反映了溫控的準確性。此試劑盒常規PCR儀和熒光定量PCR(qPCR)儀均適用。

人類(lèi)線(xiàn)粒體包含一個(gè)微小的、高拷貝數的環(huán)狀基因組(線(xiàn)粒體DNA (mtDNA))。1981年對人類(lèi)mtDNA的測序顯示，它編碼氧化磷酸化系統的13個(gè)核心蛋白組分，以及2個(gè)核糖體RNA和22個(gè)表達所需的轉移RNA。根據細胞類(lèi)型的不同，組織中每個(gè)細胞可以包含數十到數千個(gè)mtDNA拷貝。mtDNA的變異可以通過(guò)母體遺傳，也可以在體內產(chǎn)生，當它們與野生型分子共存時(shí)，就會(huì )導致一種稱(chēng)為異質(zhì)性的狀態(tài)。值得注意的是，超過(guò)99%的線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)組，包括mtDNA維持、復制和轉錄所需的所有蛋白質(zhì)，都是由核DNA編碼并輸入到細胞器中。

mtDNA缺陷與一系列人類(lèi)疾病有關(guān)。自從發(fā)現致病性mtDNA突變以來(lái)，已有數十例母體遺傳綜合征的報道。產(chǎn)生mtDNA缺失或耗竭的孟德?tīng)栃问骄€(xiàn)粒體疾病后來(lái)被鑒定并定位到參與mtDNA復制、維持和核苷酸平衡的核基因。長(cháng)期以來(lái)，mtDNA拷貝數(mtCN)更細微的下降和體細胞mtDNA突變的積累都與衰老和與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)。mtDNA突變在許多癌癥中積累，在一小部分癌癥中甚至被認為是腫瘤發(fā)生的“驅動(dòng)因素"。

異質(zhì)性的動(dòng)態(tài)是復雜的，被認為是由突變、漂變和選擇形成的。據報道，mtDNA的突變率比nucdna高10 - 100倍，其中包含三個(gè)高變區的非編碼區(NCR)被認為是突變熱點(diǎn)。高拷貝數、高替代率和缺乏重組使得mtDNA NCR變體成為法醫學(xué)和人類(lèi)學(xué)中有價(jià)值的遺傳工具，甚至導致了非洲線(xiàn)粒體“夏娃"假說(shuō)。異質(zhì)性可以在兄弟姐妹之間發(fā)生變化，這歸因于種系瓶頸效應，也可以在細胞類(lèi)型和組織之間發(fā)生變化，這被認為是由于隨機分離和選擇。人類(lèi)異質(zhì)性動(dòng)力學(xué)的詳細機制尚不清楚，盡管對小鼠的研究預測了核遺傳學(xué)的作用。

近日，研究人員在UK Biobank (UKB)和AllofUs (AoU)中描述了跨越6個(gè)祖先群體的大約300,000個(gè)人的mtCN和異質(zhì)性譜。

相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》上，文章標題為：“Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans"。

研究人員發(fā)現，血液mtCN隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而下降，受血細胞組成的影響，并受到許多核遺傳位點(diǎn)的控制。然后，我們轉向mtDNA變異，發(fā)現192個(gè)人中約有1人攜帶10種已知致病性mtDNA變異中的1種。我們描述了這個(gè)人群中mtDNA變異的景觀(guān)，發(fā)現幾乎每個(gè)人都有異質(zhì)mtDNA變異。盡管異質(zhì)mtDNA單核苷酸變異(snv)往往起源于體細胞，并隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而積累，但研究發(fā)現，異質(zhì)indels往往在數量上是母系遺傳的，其相對水平受核遺傳變異的影響。這些基因座提供了線(xiàn)粒體和核基因組遺傳相互作用以維持mtDNA穩態(tài)的機制的見(jiàn)解。