新研究：蛋白擬素泛化修飾怎樣實(shí)現葡萄糖代謝調控？Mycoplasma-off助力科研

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葡萄糖是細胞能量的主要來(lái)源，其血液水平維持在一個(gè)狹窄的范圍內在禁食期間，肝臟通過(guò)調動(dòng)體內的營(yíng)養儲備和非碳水化合物前體重新生成葡萄糖(糖異生)，在維持葡萄糖穩態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些類(lèi)型的生理代謝重編程支持基于營(yíng)養可用性的身體能量需求，并且這種重編程的改變是不同病理條件下(如癌癥和糖尿病)異常葡萄糖穩態(tài)的基礎糖異生也有助于2型糖尿病(T2D)的高血糖這種糖異生功能在多個(gè)水平上受到嚴格調控，如激素分泌、基因轉錄和翻譯后修飾(PTMs)

神經(jīng)前體細胞表達的發(fā)育下調蛋白8 (NEDD8)是一種泛素樣蛋白，與類(lèi)化修飾有關(guān)，是一種由NEDD8與底物蛋白賴(lài)氨酸殘基(主要在cullin蛋白上)的可逆共價(jià)偶聯(lián)組成的PTM。這種偶聯(lián)發(fā)生在一個(gè)三步酶促過(guò)程中，使用NEDD8激活酶E1 (NAE1)啟動(dòng)NEDD8轉移級聯(lián)、e2偶聯(lián)酶和E3連接酶。許多已知的類(lèi)黃酮化底物在細胞周期進(jìn)程、細胞生長(cháng)和存活中具有多種活性，臨床前結果表明抑制NEDD8偶聯(lián)可能是一種有效的抗癌策略事實(shí)上，MLN4924(也被稱(chēng)為Pevonedistat)是NAE1的同類(lèi)小分子抑制劑，目前正處于髓系疾病患者的I/II期臨床試驗中。盡管有這些研究，類(lèi)化修飾的生理作用在很大程度上仍然未知，盡管在肝臟疾病從脂肪變性到肝癌的進(jìn)展中已經(jīng)提出了關(guān)鍵作用。

近日，發(fā)表在《Cell Metabolism》上，標題為：“Neddylation of phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 controls glucose metabolism"的文章肝類(lèi)化修飾受營(yíng)養可得性調節，抑制肝臟類(lèi)化修飾可在禁食或限熱(CR)時(shí)降低肝臟葡萄糖生成(HGP)。

肝類(lèi)化修飾被破壞的小鼠不會(huì )表現出預期的反調節激素胰高血糖素、腎上腺素和糖皮質(zhì)激素的高血糖作用。在T2D患者中，肝臟NAE1和NEDD8水平升高，并與空腹血糖呈正相關(guān)。在機制上，科研人員檢測到磷酸酚醇丙酮酸羧激酶(PCK1)在3個(gè)賴(lài)氨酸位點(diǎn)(K278、K342和K387)發(fā)生了類(lèi)木化，突變體PCK1的異位表達不能在肝細胞或小鼠中誘導葡萄糖的產(chǎn)生。研究結果表明，類(lèi)化修飾調節PCK1的糖異生活性，這是一種與全身葡萄糖穩態(tài)相關(guān)的生物學(xué)效應。