干細胞研究的不斷發(fā)展,為治療多種疾病提供可能。Ausbian干細胞專(zhuān)用培養基,富含各類(lèi)營(yíng)養成分,解凍后即可使用,方便快捷,高效實(shí)現干細胞擴增。
血小板生成素(THPO或TPO)是維持造血干細胞(HSC)所必需的一類(lèi)細胞因子,是巨核細胞分化和血小板產(chǎn)生的主要驅動(dòng)因素。TPO和TPO受體(tpoor或MPL)的失調導致疾病狀態(tài),功能喪失(LOF)突變導致血小板減少和骨髓(BM)衰竭,功能獲得(GOF)突變導致骨髓增生性腫瘤(mpn)的發(fā)展。此外,常見(jiàn)的mpn驅動(dòng)突變,發(fā)生在JAK2和鈣網(wǎng)蛋白中,分別通過(guò)與受體細胞內和細胞外結構域(ECDs)的相互作用導致MPL過(guò)度激活。
臨床上,TPO激動(dòng)劑,包括小分子eltrombopag和romiplostim,已成為慢性免疫性血小板減少癥(ITP)和嚴重再生障礙性貧血的關(guān)鍵治療方法。然而,誘導血小板生成是以增加HSC增殖和BM纖維化風(fēng)險為代價(jià)的,強調了解耦這兩種功能的迫切需要。此外,TPO是體外功能造血干細胞擴增所必需的三種關(guān)鍵細胞因子之一,并且今天仍在大多數新的臨床方案中使用,旨在增加造血干細胞擴增以改善一系列惡性和非惡性造血疾病。然而,TPO誘導的HSC增殖仍然存在問(wèn)題,TPO劑量是最佳HSC輸出的關(guān)鍵,而過(guò)度的HSC擴增導致多系再生能力的喪失因此,平衡TPO-MPL信號是HSC維持和擴展的關(guān)鍵因素。
基本的激活機制,tpo驅動(dòng)的MPL單體鏈的同二聚化,直到近日才用單分子技術(shù)詳細描述。此外,受體、鈣網(wǎng)蛋白和JAK2中的GOF突變都通過(guò)共享的同二聚化機制激活MPL,但具有不同的作用模式,激活不同的下游信號通路,進(jìn)而驅動(dòng)不同的生理結果,突出了該通路的可塑性我們之前已經(jīng)利用這種激活的多樣性,通過(guò)使用與MPL結合并差異激活的糖尿病體來(lái)操縱功能結果,開(kāi)辟了開(kāi)發(fā)偏倚MPL激動(dòng)劑來(lái)解耦MPL的功能多效性的可能性。
盡管TPO-MPL-JAK2軸仍然是治療干預的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn),但結構導向的微調受體激活藥物的開(kāi)發(fā),如在其他細胞因子受體和G蛋白偶聯(lián)受體中所見(jiàn),由于缺乏激活TPO-2×MPL復合體的詳細結構信息而受到阻礙。
近期發(fā)表在《Cell》上的,一篇標題為:“Structure of the thrombopoietin-MPL receptor complex is a blueprint for biasing hematopoiesis"的文章,闡述了3.4 ?與兩個(gè)MPL ECDs結合的TPO的冷凍電鏡(cryo-EM)結構,其中細胞因子-細胞因子受體相互作用清晰可見(jiàn)。這為通過(guò)降低低親和力相互作用位點(diǎn)來(lái)設計基于tpo的激動(dòng)劑提供了藍圖。有趣的是,科研人員發(fā)現了幾種偏倚激動(dòng)劑,它們以可調節的方式刺激細胞內信號通路,并通過(guò)解偶聯(lián)tpo刺激的HSC擴增和血小板產(chǎn)生來(lái)改變細胞結果。